Si chiamano Advanced Therapies Medicinal Products (ATMP) e, come definiti dalla Commissione Europea, si tratta di tutti quei nuovi approcci terapeutici basati su terapia genica, terapia cellulare e ingegneria dei tessuti. Prodotti o soluzioni innovative che hanno dimostrato un enorme potenziale per il futuro della medicina, generando grandi aspettative nella comunità scientifica e nei pazienti, oltre che importanti domande sugli aspetti etici e sull’impatto che avranno sulla sanità del futuro, sulla sua efficacia e sulla sua sostenibilità.

 

Abbiamo scelto di approfondire il tema, iniziando dalle tecnologie CRISPR/CAS9, uno strumento molecolare che permette di intervenire in punti precisi del genoma per correggerne o modificarne le sequenze di basi e che ad oggi comincia ad essere usato nella fase di implementazione delle cosiddette advanced therapies.

A fine agosto, l’Organizzazione Mondiale della sanità ha annunciato che istituirà un registro globale che tenga traccia di tutte le ricerche in corso, a livello mondiale, sulle tecniche di editing del DNA, come CRISPR/CAS9 appunto. Ed è proprio il Direttore Generale dell’OMS, Tedro Adhanom Ghebreyesus, a sostenere: “Le nuove tecnologie di modifica del genoma forniscono grandi promesse e speranze per coloro che soffrono di malattie una volta ritenute incurabili. Ma alcuni usi pongono sfide uniche e senza precedenti: etiche, sociali, normative e tecniche”.

 

Ne parliamo con Andrea Frosini, Intellectual Property manager, Ufficio Valorizzazione Ricerca (UVaR), Fondazione Toscana Life Sciences.

 

Di che tecnica si tratta e come funziona precisamente?

"CRISPR" (pronunciato "crisper") sta per Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, che sono il segno distintivo di un sistema di difesa batterica che costituisce la base per la tecnologia di editing del genoma CRISPR-Cas9. Nel campo dell'ingegneria del genoma, il termine "CRISPR" o "CRISPR-Cas9" è spesso utilizzato in modo generico per indicare i vari sistemi CRISPR-Cas9 e -CPF1 (e altri) che possono essere programmati per individuare tratti specifici di codice genetico e per modificare il DNA in punti precisi, nonché per altri scopi, come ad esempio per nuovi strumenti diagnostici. Il sistema è stato scoperto nei batteri, che catturano frammenti di DNA da virus infettanti e li usano per creare frammenti di DNA, gli array CRISPR. Gli array CRISPR rappresentano la “memoria” dei batteri, che così “ricordano” i virus quando questi li attaccano nuovamente. I batteri quindi producono segmenti di RNA (RNA guida) dagli array CRISPR per colpire il DNA dei virus ed utilizzano quindi Cas9 (o un enzima simile) per tagliare il DNA virale, inattivandolo. Il sistema CRISPR-Cas9 ha generato molto entusiasmo nella comunità scientifica perché è più veloce, più economico, più accurato e più efficiente di altri metodi di editing del genoma esistenti.

 

Quali sono le principali implicazioni tecnico-scientifiche ed etiche da considerare?

Queste tecnologie consentono di aggiungere, rimuovere o alterare materiale genetico in punti particolari del genoma. Sono stati sviluppati diversi approcci alla modifica del genoma

con i sistemi CRISPR, i ricercatori possono modificare in modo permanente i geni nelle cellule e negli organismi viventi in modo veloce ed efficace. In futuro, potranno permettere di correggere le mutazioni in punti precisi del genoma di un essere umano per trattare le cause genetiche di una sua malattia. Oltre a Cas9 sono già disponibili altri sistemi, come CRISPR-Cas13, che forniscono percorsi alternativi per l'RNA target, e con caratteristiche uniche, che sono state sfruttate per strumenti diagnostici sensibili, come SHERLOCK.

La capacità di modificare con precisione il genoma di una cellula vivente ha un enorme potenziale per accelerare la ricerca nel campo delle scienze della vita, migliorare la biotecnologia e diagnosticare e trattare le malattie umane. La ricerca CRISPR è un campo ampio e altamente collaborativo che coinvolge i contributi di molti scienziati di talento in tutto il mondo.

 

C’è una lunga contesa brevettuale sui sistemi di editing CRISPR/CAS: qual è il quadro attuale?

La ricerca su e con CRISPR è un vasto campo che coinvolge i contributi di molti scienziati di talento in tutto il mondo. Anche dal punto di vista brevettuale ci sono molti contributi, a tratti convergenti o addirittura sovrapposti, che creano un panorama al momento frastagliato e incerto. Solo l'US Patent and Trademark Office ha rilasciato più di 80 brevetti con rivendicazioni a CRISPR e/o Cas9 a più di 300 inventori di quasi 60 diverse organizzazioni. L'Ufficio europeo dei brevetti (EPO) ha rilasciato più di 20 brevetti riguardanti CRISPR  a circa 30 inventori di una decina di istituzioni richiedenti. Inoltre, ci sono più di 1.500 domande depositate (ma non ancora concesse) in tutto il mondo.

Il Broad Institute detiene il maggior numero di brevetti  chiave (29) su CRISPR-Cas9 negli Stati Uniti e in Europa.

Nel corso dei prossimi anni, assisteremo senz’altro al rilascio di molti brevetti ancora nel settore CRISPR, a molti inventori di molte istituzioni.

Nel 2019, secondo una serie di indicatori di analisi dei brevetti, lo sviluppo tecnologico di CRISPR sta passando dalla fase di R&S a quella di maturità:

- Con un aumento regolare di quasi 200 famiglie di brevetti pubblicati ogni mese, assistiamo a un'esplosione dei brevetti di applicazione del CRISPR, in particolare dalla Cina, in tutti i campi che vanno dall'agricoltura alle applicazioni terapeutiche.

- Per quanto riguarda la tecnologia, in letteratura brevettuale possiamo contare un elenco di oltre 100 varianti di enzimi CRISPR, oltre alla più nota scoperta Cas9 del 2012, con alcuni operatori commerciali che cercano di rivendicare per assicurarsi un'esclusiva brevettuale il più ampia possibile in fase di domanda. Inoltre, la diversità i delle guide RNA progettate per indirizzare precisamente sul target genetico scelto dai vari team di ricerca in tutto il mondo rendono la navigazione nel panorama tecnologico del sistema CRISPR ancora più complessa.

- Anche il panorama delle licenze si sta sviluppando più rapidamente, con più di 40 annunci pubblici nel 2018 (con un aumento di oltre il 50% negli ultimi tre anni), in seguito alla concessione e/o al consolidamento di diversi brevetti pionieristici in Europa e negli Stati Uniti.

 

Dal punto di vista della proprietà intellettuale, che limiti ci sono nel loro utilizzo per fini di ricerca e per lo sviluppo di nuovi prodotti? CRISPR può essere brevettato?

Il sistema CRISPR in sé non può essere brevettato. Neanche Cas9, ad esempio, in quanto è una proteina che fa parte di un processo batterico presente in natura: Questo processo, da solo, non funziona nelle cellule di mammifero, ciò che Broad ha brevettato sono metodi, componenti ingegnerizzati e composizioni specificamente modificate dalla loro forma naturale per essere utili per la modifica dei genomi delle cellule viventi di mammifero. Le domande di brevetto depositate da Broad non sono state le prime domande relative al CRISPR, ma sono state le prime a descrivere la completa invenzione dell'editing del genoma dei mammiferi - cioè, dati sperimentali reali che costituiscono una riduzione alla pratica. Inoltre, nel corso degli anni sono state depositate diverse domande di brevetto che pongono questioni etiche sull'uso e l’utilità potenziale di CRISPR per l'editing del genoma.

 

Tornando alle Advanced Therapies, qual è la situazione attuale e dove stiamo andando? Quali riflessioni in ambito sanitario?

Attualmente sono disponibili 8 ATMP (Advanced Therapies Medicinal Products) tramite autorizzazione all'immissione in commercio centralizzata in EMA mentre 6 nuovi lanci di prodotti sono previsti entro il 2020. Almeno 32 ATMP aggiuntivi sono disponibili nei singoli Stati membri dell'Unione Europea attraverso l'esenzione ospedaliera. Altri 31 potenziali candidati ATMP potrebbero essere identificati in progetti di ricerca di fase III. Le terapie medicinali terapeutiche avanzate sono ancora agli inizi, ma in costante evoluzione. Entro il 2020 saranno disponibili sul mercato terapie innovative per la distrofia retinica, la ß-talassemia, la sclerodermia, l'anemia falciforme, l'adrenoleucodistrofia e la leucemia.

Sicuramente un quadro complesso ed in veloce evoluzione, per cui appare chiaro che ci sono considerazioni che vanno ben oltre la proprietà intellettuale vera e propria. Anzi, come anticipato da Silvio Garattini in un interessante articolo pubblicato su Il Sole 24 Ore, in termini di proprietà intellettuale esistono ampi spazi aperti perché anche l’attore Pubblico si possa inserire portando un contributo nell’ambito di una partnership pubblico-privata in sanità.

Le ATMP, infatti, forniscono un’opportunità affinché il Sistema Sanitario possa guadagnarsi un maggior peso nei confronti del privato sviluppatore, specialmente nelle fasi di collaborazione per lo sviluppo dell’innovazione, con un altrettanto importante contributo della Sanità Pubblica. Per questo diventano fondamentali, fra l’altro, le “Cell Factories”, che in Italia sono tredici e operano secondo quanto indicato da AIFA.

E’ proprio questo importante tipo di passaggi che necessitano sicuramente di interventi normativi e regolatori, senza i quali è difficile prevedere un’evoluzione in termini di innovazione, che abbracci tutto il sistema nazionale e regionale e che vada dunque nella direzione di una maggiore sostenibilità del Sistema Sanitario Nazionale, che cresca e si consolidi nel tempo.

Aspetti tecnici, etici, economici, sociali, culturali etc. fanno tutti parte del processo di adozione di nuove tecnologie e, più in generale, dei processi di innovazione. Discutere questi aspetti e cercare di armonizzarli fa parte del processo nell’ambito del quale stiamo interpretando il ruolo delle Terapie Avanzate per una migliore gestione della sanità del futuro.

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