Se ti "cancello" la proteina: ricerca del Sant’Anna apre nuovi scenari nella lotta ai tumori

C’è la proteina Mical2 e il suo ruolo chiave nella proliferazione delle cellule cancerose al centro dello studio condotto da un gruppo di ricercatori dei Laboratori di Scienze mediche dell’Istituto di Scienze della Vita della Scuola Superiore Sant’Anna di Pisa, diretto da Debora Angeloni. Con lei abbiamo parlato di come nasce la ricerca - recentemente pubblicata sulla rivista scientifica internazionale “Oncontarget e finanziata dall’Istituto Toscano Tumori – e di quali scenari potrebbe aprire nella lotta ai tumori.

Tutto parte da una proteina, Mical2. Come l’avete identificata e come ne avete compreso il funzionamento
Quando abbiamo letto della identificazione e caratterizzazione della proteina Mical2 in cellule normali abbiamo pensato che potesse essere un'ottima candidata a un ruolo di controllo della motilità delle cellule tumorali. Il nostro obiettivo era quello di individuare, possibilmente, un nuovo attore sulla scena della progressione del tumore. Mical2 modifica chimicamente il citoscheletro cellulare, cioè l'apparato che consente alla cellula di assumere una certa forma, di interagire con le altre cellule e con l'ambiente esterno. Dato che le cellule tumorali vanno incontro a cambiamenti cruciali dell'assetto del loro citoscheletro, per potersi adattare dinamicamente alle mutevoli condizioni del microambiente tumorale, Mical2 ci è sembrata promettente.
Siamo partiti quindi con uno studio dell'espressione della proteina in pazienti oncologici.

Cosa siete riusciti a osservare?
Abbiamo cercato la presenza di Mical2 in sezioni istopatologiche di tumori primari e metastasi. Abbiamo osservato che effettivamente in alcuni tipi di tumore, Mical2 è molto più presente nel tumore che non nei tessuti normali adiacenti. Non solo, le cellule che esprimono molta Mical2 si localizzano sul margine invasivo del tumore, verso il tessuto normale vicino. Abbiamo trovato cellule che esprimono Mical2 anche in emboli circolanti, cioè in agglomerati di cellule tumorali infiltrate in vasi linfatici. Le metastasi, al contrario, presentano cellule con una scarsa presenza di Mical2.

Questa proteina, dunque, è una sorta di vettore che 'indirizza' le cellule malate verso organi sani
Abbiamo ipotizzato che la sequenza di eventi che accompagnano la diffusione del tumore possa essere la seguente: per alcune ragioni l'espressione di Mical2 si riaccende nel tumore, in un tessuto adulto in cui la presenza di questa proteina dovrebbe essere molto scarsa o nulla. Mical2 accompagna verso mete distanti le cellule tumorali che entrano nei vasi. Una volta che le cellule tumorali escono dal vaso e si 'accasano' nel nuovo territorio, Mical2 non serve più, si spenge e le cellule, invece di muoversi, si fermano e riprendono a proliferare. Questa ipotesi è stata valutata in un modello in vitro, cioè in colture cellulari.

Cosa succede quando Mical2 viene ‘spenta’?
Gli esperimenti ci hanno mostrato che eliminando Mical2 - con tecniche di biologia molecolare - le cellule tumorali vanno incontro a un cambiamento molto importante. Questo cambiamento viene definito 'transizione da tipo mesenchimale a tipo epiteliale'. In breve, cellule che starebbero distaccate le une dalle altre, con un alto grado di motilità, si associano a formare strutture che sembrano epiteli, cioè foglietti organizzati, in cui esse stabiliscono contatti reciproci praticamente normali. Le cellule in cui è stata spenta Mical2, hanno una ridotta motilità rispetto alle cellule di origine e, soprattutto, non sono più capaci di invadere una matrice bidimensionale o tridimensionale che le circonda.

La vostra ricerca si è concentrata su tumori che hanno un’incidenza elevata, quelli al rene e allo stomaco. Ci sono evidenze che la proteina Mical2 sia espressa anche in altri carcinomi?
Da vari dati, pensiamo di sì.

La scoperta è di vasta portata, quali scenari potrebbero aprirsi dal punto di vista diagnostico?
Dobbiamo allargare la casistica ad altri tipi di tumore. E capire meglio come funzioni Mical2 nel modificare il microambiente tumorale. E' possibile ipotizzare, per esempio, che cellule che esprimono la proteina rilascino qualche marcatore in circolo, il che potrebbe aiutare in sede di diagnosi.

E rispetto alla messa a punto di terapie farmacologiche antitumorali più efficaci?
I risultati presentati ci hanno entusiasmato, tuttavia è ben chiaro che occorre fare ancora molti altri studi, e dare risposta a molte altre domande, per poter traslare questo risultato in qualcosa che sia applicabile al paziente. Noi pensiamo che, date le caratteristiche di espressione e funzionali a cui ho fatto cenno sopra, Mical2 possa rappresentare un bersaglio da colpire per aumentare l'arsenale di strumenti a disposizione per bloccare la metastasi e la progressione del tumore.
Come dicevo, la nostra è una ricerca di base, quindi non immediatamente applicabile e che richiede ancora molto lavoro in diversi modelli sperimentali. Tuttavia è ben chiaro che solo aumentando la nostra conoscenza dei fenomeni biologici alla base del tumore potremmo trovare nuove prospettive di azione.

Chi raccoglierà questa sfida?
Noi siamo ovviamente molto interessati a proseguire, a conoscere il resto della storia. Dipenderà dai fondi che riusciremo ad aggiudicarci.

Chi sono gli altri partner internazionali coinvolti nel progetto di ricerca che vede la Scuola Sant’Anna capofila?
Dall'inizio dello studio, ho trovato stimolante e positiva l'interazione con un gruppo di biologi molecolari e biologi del cancro del Blokhin Cancer Research Center di Mosca. Sono conoscenze che ho maturato negli anni del mio post-dottorato negli Stati Uniti, al National Cancer Institute - NIH.

Il vostro progetto è stato finanziato dall'Istituto toscano tumori. Come vede, dal suo punto di vista, il sistema della ricerca pubblica?
Sono molto riconoscente all'Istituto toscano tumori per aver creduto nell'idea. Ma in generale, il sistema della ricerca pubblica potrebbe migliorare, non c'è dubbio. Siamo afflitti da una cronica mancanza di finanziamenti e da scarse certezze, e la competizione è ovviamente altissima. Studiosi molto autorevoli hanno espresso, anche di recente, analisi molto acute.